CYTOKINA – CYTOKINY
Cytokiny, są cząsteczkami białkowymi wpływającymi na wzrost, proliferację i pobudzenie komórek biorących udział w odpowiedzi odpornościowej oraz komórek hemopoetycznych. Cytokiny mogą wybiórczo pobudzać odpowiedź komórkową lub humoralną, co w połączeniu z ich ilością (ponad 100 opisanych cytokin i wciąż odkrywane nowe) powoduje, że powstaje niezwykle skuteczny, ale także bardzo skomplikowany i czuły system powiązań pomiędzy komórkami układu odpornościowego, tzw. sieć cytokin. Sytuację dodatkowo komplikuje fakt, że cytokiny wpływają nie tylko na leukocyty, ale także na inne komórki organizmu, stymulując powstawanie gorączki, regulując morfogenezę komórek i tkanek, czy też biorąc udział w procesach patologicznych działając cytotoksycznie. Dodatkowo należy wziąć pod uwagę oddziaływania pomiędzy cytokinami. Te i inne fakty nakazują spojrzeć na cytokiny nie tylko jako na białka działające lokalnie, ale także jako na grupę cząsteczek o kluczowym znaczeniu dla funkcjonowania organizmu.
Cytokiny wykazują szereg efektów, które mają ogromne znaczenie dla ich szerokiego i złożonego działania. Najważniejsze z nich to:
plejotropowość- czyli zdolność do wielokierunkowego działania. Plejotropowość objawia się tym, że dana cytokina, w zależności od rodzaju komórki i innych czynników obecnych w trakcie jej oddziaływania z komórką może wykazywać różny wpływ na różne komórki. Przykład: IFN-γ hamuje rozwój limfocytów Th2, przyśpiesza natomiast rozwój limfocytów Th1 i aktywuje makrofagi.
redundancja – polega ona na tym, że różne cytokiny wpływają jednakowo na daną populację komórek, mogą jednak różnić się wpływem na inne komórki. Przykład: zarówno IFN-α, jak i IFN-β pobudzają komórki NK.
synergizm – efekt polegający na dodatnim wpływie obu cytokin na dane zjawisko, przy czym efekt obu cytokin działających jednocześnie jest większy niż w przypadku ich osobnego działania. Efekt ten nie musi być prostą sumą efektów każdej z cytokin. W skrajnych przypadkach cytokiny działając osobno nie wywołują żadnego efektu, podczas gdy działając wspólnie osiągają efekt niezwykle silny. Przykład: IL-6 i IL-7 razem pobudzają limfopoezę silniej niż każda z osobna.
antagonizm – to efekt polegający na przeciwstawnym działaniu dwóch lub więcej cytokin. Przykład: TNF jest cytokiną aktywującą wiele rodzajów komórek, zaś TGF-β działa supresyjnie. Gdy zadziałają razem, efekt będzie zależał od tego, która z cytokin występuje w większym stężeniu.
sprzężenie zwrotne dodatnie – efekt polegający na tym, że cytokina wydzielana przez jedną komórkę stymuluje wydzielanie innej cytokiny z drugiej komórki. Z kolei ta druga cytokina stymuluje wydzielanie pierwszej. Przykład: makrofagi wydzielają IL-12, działając na komórki NK. Te z kolei w odpowiedzi wydzielają IFN-γ, który pobudza makrofagi do dalszego wydzielania IL-12.
sprzężenie zwrotne ujemne - polega natomiast na tym, że jedna z cytokin powoduje wydzielanie innej cytokiny, która z kolei hamuje wydzielanie pierwszej z nich. Przykład: wydzielanie IFN-γ przez limfocyty Th1 pobudza makrofagi, które produkują IL-10, hamującą wydzielanie IFN-γ przez komórki Th1.
Do tych efektów należy jeszcze dodać możliwość działania cytokin na komórkę je wytwarzającą (autokrynia), na inną komórkę położoną w pobliżu (parakrynia) oraz na oddalone komórki organizmu poprzez układ krwionośny (endokrynia)
Sieć cytokin powstaje w wyniku istnienia szeregu cytokin i odpowiadających na ich działanie komórek (lub tkanek) docelowych. Interakcja między nimi zachodzi poprzez łączenie się danej cytokiny ze specyficznym dla niej błonowym receptorem. Receptory odznaczają się bardzo znaczną czułością dlatego stężenia cytokin rzędu pikomoli już wywierają efekt w komórkach docelowych, który polega na wpływie poprzez wewnątrzkomórkowe mechanizmy sygnałowe na ekspresję pewnych genów.
Działanie sieci cytokin polega również na tym, że dana cytokina może wpływać z kolei na wytwarzanie i działanie całego szeregu innych cytokin.
Nie każda komórka jest w stanie reagować na daną cytokinę, nie każda także może tę cytokinę produkować. Działanie sieci cytokin jest zatem uzależnione od wielu czynników, będących kombinacją ilości cytokin, receptorów dla cytokin i rodzajów komórek. Nawet drobne zmiany w jednym miejscu sieci cytokinowej mogą wywoływać całkowicie inne reakcje układu odpornościowego. Jeżeli będziemy mieli np. do czynienia z cytokinami, które wykazują efekt redundancji w stosunku do trzech różnych typów komórek, ale w stosunku do czwartego typu będą wykazywać antagonizm, to w rezultacie ten czwarty typ komórek może wydzielać zupełnie inne cytokiny. One z kolei mogą wpływać na inne komórki, wywołując kolejne efekty. W ten sposób różnica w działaniu na pojedynczy rodzaj komórek może w rezultacie doprowadzić do kolejnej, nieco poważniejszej zmiany, co skutkuje powstaniem całkowicie innej sytuacji niż ta, którą można by otrzymać, stosując na początku drugą cytokinę.
Informatyczna funkcja białek - cytokiny,
Cytokiny (od citos - komórka i kinesia - ruch) są glikoproteidami polipeptydami składającymi się z 50-500 aminokwasów i prostetycznej grupy cukrowej. Te białkowe substancje wydzielane są przez komórki i pośredniczą w wymianie informacji między nimi i odbieraniu informacji z przestrzeni międzykomórkowej (przekaźniki informacji). Wykazują pewne podobieństwo do hormonów, jednak, w przeciwieństwie do nich, działają miejscowo (na najbliższe tkanki).
Cytokiny pobudzają lub hamują czynności życiowe komórek:
- rozmnażanie,
- wzrost,
- migracje komórek układu odpornościowego do miejsc zakażonych,
- niszczenie nowotworów,
- wytwarzanie różnych substancji (np. innych cytokin, kolagenu).
Większość cytokin, to czynniki wzrostu (growth factors), czyli substancje wydzielane przez jedne komórki, by pobudzić lub zahamować wzrost innych, sąsiadujących komórek:
- EGF (Epidermal growth factor) - epidermalny czynnik wzrostu działający na naskórek, przyspiesza gojenie się ran, poprawia odżywienie i nawilżenie skóry, stymuluje podziały warstwy twórczej naskórka - w przypadku kompensacji prowadzi to do wygładzenia naskórka i spłycenia zmarszczek; rozprowadzany jest przez hormon męski (androgen), stąd skóra mężczyzny jest długo i obficie w niego zaopatrywana, w krwi kobiet krąży zdecydowanie mniej tego hormonu - EGF musi zostać dostarczony do starzejącej się kobiecej skóry z zewnątrz (np. w kosmoceutykach);
- FGF (Fibroblast growth factor) - fibroblastowy czynnik wzrostu, produkowany przez keratynocyty (żywe komórki warstwy twórczej naskórka), działający na komórki skóry właściwej (fibroblasty), a więc stymulujący produkcję kolagenu i elastyny, w przypadku kompensacji przywraca więc skórze elastyczność;
- TGF alfa i beta (Transforming growth factor-alfa i beta) - działający na wiele różnych komórek, w tym na komórki nabłonka i fibroblasty, w przypadku kompensacji odnawia komórki nabłonka.
- IGF (Insulin-like growth factor) - insulinopodobny czynnik wzrostu, działający na wszystkie komórki organizmu;
- NGF (Nerve growth factor) - czynnik wzrostu neuronów.
Do cytokin zaliczamy również:
- CSF (Colony-stimulating factor) - pobudzający aktywność makrofagów,
- IL 1-8 (Interleukin) - interleukiny ośmiu typów, działające na limfocyty (komórki odpornościowe),
- IFN - Interferon, związek wytwarzany przez zainfekowane komórki w celu poinformowania komórek jeszcze zdrowych o zagrożeniu i wyzwalający w nich szereg reakcji umożliwiających tworzenie blokad chroniących przed zakażeniem.,
- TNF (Tumor necrosis factor) - czynnik martwicy nowotworów, hamujący namnażanie się komórek nowotworów.
Czynniki wzrostu albo cytokiny - łańcuchy glikoproteidów (związków złożonych z łańcucha aminokwasów i grupy cukrowej) pełniące rolę hormonów tkankowych – znalazły zastosowanie w medycynie (leki przeciwnowotworowe, wspomagające układ odpornościowy, specyfiki na trudno gojące się rany, preparaty do walki z AIDS). Także przemysł kosmetyczny zwrócił swoją uwagę na te wiele obiecujące, “inteligentne” przenośniki informacji. Katalogi firm, które rozpoczęły produkcję preparatów zawierających FGF i EGF, redagowane są w tonie pełnym euforii. Reklamuje się w nich cytokiny jako “inteligentne molekuły”, które ostrzegają komórki, utrzymują ich homeostazę i aktywizują przemianę materii. Zwraca się uwagę na to, że w starzejącej się skórze zmniejsza się aktywność cytokin.
W następujący sposób przedstawia się schemat ich działania:
- odpowiednia cytokin rozpoznaje i diagnozuje problem,
- przekazuje informację komórce
- komórka rozpoczyna .syntezę odpowiedniej substancji,
- gdy problem zostaje rozwiązany, cytokiny hamują produkcję, tej substancji.
Kompensacyjna kuracja cytokinami ma mieć następujące efekty:
- regeneracji powierzchniowej, odnowienia warstwy twórczej naskórka,
- regeneracji głębokiej, aktywacji fibroblastów, która dzięki produkcji kolagenu, elastyny, proteoglikanów i mukopolisaharydów prowadzić ma do ujędrnienia, wygładzenia i nawilżenia skóry,
- wzmocnienia bariery immunologicznej, poprzez działanie na limfocyty i makrofagi, ma zwiększyć odporność na stany zapalne, podrażnienia, infekcje, alergie,
- utrzymywania homeostazy (co związane jest z niemożnością, przedawkowania substancji czynnych)
Rola cytokin w organizmie:
Cytokiny regulują wiele funkcji organizmu na poziomie komórkowym. Pewna ich grupa uczestniczy, np. w przekazywaniu informacji do szpiku kostnego. Główną cechą cytokin jest lokalne (na niewielkie odległości) przenoszenie informacji między komórkami. Miejscowy odczyn zapalny jest reakcją na informacje o urazie mechanicznym, chemicznym, termicznym lub spowodowanym promieniowaniem UV. Jego zadaniem jest ograniczenie uszkodzenia tkanek, zwalczenie infekcji i umożliwienie procesów gojenia. Dostrojenie organizmu do funkcji gojenia się uszkodzonych tkanek także jest wynikiem działania odpowiednich cytokin.
Najlepiej znane cytokiny to: > czynnik martwicy nowotworu (TNFa) > czynnik wzrostu komórek b (TGF-b) > erytropoetyna (pobudza produkcję erytrocytów) > interleukina 1b (IL-1b) > interleukina 6 (IL-6) > interferon g (IFN-g).
Cytokiny a skóra
Cytokiny produkowane są w różnych miejscach organizmu. Zasadniczą rolę odgrywa tu układ immunologiczny, ale cytokiny produkowane są zarówno przez keratynocyty i fibroblasty jak i w rdzeniu nadnerczy.
Z punktu widzenia kosmetologa najważniejsze są cytokiny działające w skórze. Keratynocyty i fibroblasty wytwarzają i magazynują prekursor określany symbolem IL-1, który jest uwalniany na skutek urazu, a następnie przekształcany przez enzymy do postaci czynnej.
Kosmetolodzy doszli do wniosku, że dostarczanie cytokin do skóry może stymulować (przyspieszać) wzrost i regenerację komórek skóry. Przypuszcza się, że dzięki temu można będzie:
1)szybciej regenerować uszkodzone tkanki
2)zwiększać grubość poszczególnych warstw skóry
3)przyspieszać produkcję kolagenu
4)wzmacniać warstwę podstawną skóry i pozytywnie wpływać na jędrność i napięcie
5)stymulować wydzielanie sebum.
Podsumowanie:
Wiele wskazuje na to, że zastosowanie cytokin w kosmeceutykach stanowi pewien przełom – człowiek osiągnął w ten sposób możliwość wywierania bezpośredniego wpływu na szybkość podziału i rozmnażanie komórek skóry. Cennym źródłem cytokin jest Colostrum, które w swym składzie posiada je w stanie biologicznie aktywnym a uzyskane to zostało w procesie liofilizacji.
[1] Albanesi C., Scarponi C., Cavani A., Federici M., Nasorri F., Girolomoni G.: Interleukin-17 is produced by both Th1 and Th2 lymphocytes, and modulates interferon-γ- and interleukin-4-induced activation of human keratinocytes. J. Invest. Dermatol., 2000; 115: 81-87
[2] Andres P.G., Friedman L.S.: Epidemiology and the natural course of inflammatory bowel disease. Gastroenterol. Clin. North Am., 1999; 25: 255-281
[3] Annunziato F., Cosmi L., Santarlasci V., Maggi L., Liotta F., Mazzinghi B., Parente E., Fili L., Ferri S., Frosali F., Giudici F.,Romagnani P., Tonelli F., Maggi F., Romagnani S.: Phenotypic and functional features of human Th17 cells. J. Exp. Med., 2007; 204: 1849-1861
[4] Aratari A., Papi C., Clemente V., Moretti A., Luchetti R., Koch M., Capurso L., Caprilli R.: Colectomy rate in acute severe ulcerative colitis in the infliximab era. Dig. Liver Dis., 2008; 40: 821-826
[5] Ashwood P., Harvey R., Verjee T., Wolstencroft R., Thompson R.P., Powell J.J.: Functional interactions between mucosal IL-1, IL-1ra and TGF-β1 in ulcerative colitis. Inflamm. Res., 2004; 53: 53-59
[6] Bartnik W.: Choroby jelita grubego. W: Gastroenterologia i hepatologia kliniczna. Konturka S.J. (Red.) PZWL, 2006; 364-400[7] Bresnihan B., Roux-Lombard P., Murphy E., Kane D., FitzGerald O., Dayer J.M.: Serum interleukin 18 and interleukin 18 binding protein in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2002; 61: 726-729
[8] Dinarello C.A.: The IL-1 family and inflammatory diseases. Clin. Exp. Rheumatol., 2002; 20: S1-S13
[9] Fujino S., Andoh A., Bamba S., Ogawa A., Hata K., Araki Y., Bamba T., Fujiyama Y.: Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease. Gut., 2003; 5: 65-70
[10] Fuss I.J., Heller F., Boirivant M., Leon F., Yoshida M., Fichtner-Feigl S., Yang Z., Exley M., Kitani A., Blumberg R.S., Mannon P., Strober W.: Nonclassifical CD1d-restricted NK T cells that produce IL-13 characterize an atypical Th2 response in ulcerative colitis. J. Clin. Invest., 2004; 113: 1490-1497
[11] Griga T., Hebler U., Voigt E., Tromm A., May B.: Interleukin-4 inhibits the increased production of vascular endothelial growth factor by peripheral blood mononuclear cells in patients with inflammatory bowel disease. Hepatoenterology, 2000; 47: 1604-1607
[12] Gutkowski K., Gutkowska D.: Rola mechanizmów immunologicznych w patogenezie nieswoistych zapaleń jelit. Gastroenterol. Pol., 2006; 13: 197-201[13] Hampe J., Cuthbert A., Croucher P.J., Mirza M.M., Mascheretti S., Fisher S., Frenzel H., King K., Hasselmeyer A., MacPherson A.J., Bridger S., van Deventer S., Forbes A., Nikolaus S., Lennard-Jones J.E., Foelsch U.R., Krawczak M., Lewis C., Schreiber S., Mathew C.G.: Association between insertion mutation in NOD2 gene and Crohn's disease in German and British populations. Lancet, 2001; 357: 1925-1928
[14] Hölttä V., Klemetti P., Sipponen T., Westerholm-Ormio M., Kociubinski G., Salo H., Räsänen L., Kolho K.L., Färkkilä M., Savilahti E., Vaarala O.: IL-23/IL-17 immunity as a hallmark of Crohn's disease. Inflamm. Bowel. Dis., 2008; 14: 1175-1184
[15] Hue S., Ahern P., Buonocore S., Kullberg M.C., Cua D.J., McKenzie B.S., Powrie F., Maloy K.J.: Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation. J. Exp. Med., 2006; 203: 2473-2483
[16] Iijima H., Takahashi I., Kishi D., Kim J.K., Kawano S., Hori M., Kiyono H.: Alteration of interleukin 4 production results in the inhibition of T helper type 2 cell-dominated inflammatory bowel disease in T cell receptor alpha chain-deficient mice. J. Exp. Med., 1999; 190: 607-615
[17] Ishikura T., Kanai T., Uraushihara K., Iiyama R., Makita S., Totsuka T., Yamazaki T., Sawada T., Nakamura T., Miyata T., Kitahora T., Hibi T., Hoshino T., Watanabe M.: Interleukin-18 overproduction exacerbates the development of colitis with markedly infiltrated macrophages in interleukin-18 transgenic mice. J. Gastroenterol. Hepatol., 2003; 18: 960-969
[18] Jump R.L., Levine A.D.: Mechanisms of natural tolerance in the intestine: implications for inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel. Dis., 2004; 10: 462-478
[19] Kadivar K., Ruchelli E.D., Markowitz J.E., Defelice M.L., Strogatz M.L., Kanzaria M.M., Reddy K.P., Baldassano R.N., von Allmen D., Brown K.A.: Intestinal interleukin-13 in pediatric inflammatory bowel disease patients. Inflamm. Bowel. Dis., 2004; 10: 593-598
[20] Kallen K.J.: The role of transsignalling via the agonistic soluble IL-6 receptor in human diseases. Biochim. Biophys. Acta, 2002; 1592: 323-343
[21] Katz Y., Nadiv O., Beer Y.: Interleukin-17 enhances tumor necrosis factor alpha-induced synthesis of interleukins 1, 6, and 8 in skin and synovial fibroblasts: a possible role as a ''fine-tuning cytokine'' in inflammation processes. Arthritis Rheum., 2001; 44: 2176-2184
[22] Kmieć Z., Kartanowicz D., Wierzbicki P.: Rola odpowiedzi immunologicznej w patogenezie chorób przewodu pokarmowego. Pediatr. Wsp. Gastroenterol. Hepatol. Żywienie Dziecka, 2004; 6: 417-422
[23] Knösel T., Schewe C., Petersen N., Dietel M., Petersen I.: Prevalence of infectious pathogens in Crohn's disease. Pathol. Res. Pract., 2009; 205: 223-230
[24] Komatsu M., Kobayashi D., Saito K., Furuya D., Yagihashi A., Araake H., Tsuji N., Sakamaki S., Niitsu Y., Watanabe N.: Tumor necrosis factor-α in serum of patients with inflammatory bowel disease as measured by a highly sensitive immuno-PCR. Clin. Chem. 2001; 47: 1297-1301
[25] Kucharzik T., Lugering N., Weigelt K., Adolf M., Domschke W., Stoll R.: Immunoregulatory properties of IL-13 in patients with inflammatory bowel disease: comparison with IL-4 and IL-10. Clin. Exp. Immunol., 1996; 104: 483-490
[26] Kurtovic J., Segal I.: Recent advances in biological therapy for inflammatory bowel disease. Trop. Gastroenterol., 2004; 25: 9-14
