Komórki nowotworowe wykazują metabolizm beztlenowy, fermentując glukozę. Jest to związane z wysoką ekspresją kinazy CPKzeta oraz pozostaje w związku z transporterem błonowym dla glukozy GLUT1, obecnym w dużych ilościach w komórkach nowotworowych. Tak zwany efekt Warburga polega na tym, że komórki nowotworowe nawet w obecności tlenu fermentują glukozę, pozyskując energię głównie z tego źródła.
Fermentacja glukozy przynosi komórkom nowotworowym wiele korzyści: uniezależniają swój metabolizm od mitochondriów, które stają się im niepotrzebne, a tym samym mogą uniknąć apoptozy, która zachodzi z udziałem mitochondriów - w komórkach raka występuje typ śmierci zwany nekrozą, różny od apoptozy, powstający mleczan zakwasza środowisko - microenvironment, co utrudnia penetrację leków przeciwnowotworowych oraz obronę ze strony układu immunologicznego. Ponieważ komórki nowotworowe potrzebują dużo energii do wzrostu i podziałów, a glikoliza jest procesem mało wydajnym energetycznie, komórki nowotworowe zużywają olbrzymie ilości glukozy, a w razie jej braku mają obumierać lub zwalniać podziały komórkowe? Stąd idea tak zwanej diety ketogenicznej, wysoko tłuszczowej, bardzo nisko węglowodanowej, której celem jest „zagłodzić raka”. Zdrowe komórki organizmu, w tym mózg, wobec braku glukozy, zużywają ciała ketonowe, komórki nowotworowe takiej zdolności nie posiadają? Powstające w czasie stosowania tej diety ciała ketonowe – kwas beta-hydroksymasłowy, acetooctan oraz aceton powodują wzrost stężenia ciał ketonowych we krwi do 5-7 mml/L, podczas gdy norma fizjologiczna wynosi < 2 mmol/L.
Jednak efekt Warburga nie wyjaśniał wszystkich wątpliwości związanych z metabolizmem glukozy przez komórki raka – dlaczego na przykład w zespole kacheksja-anoreksja, towarzyszącym wyniszczeniu nowotworowemu u 70% pacjentów chorych na raka, pomimo bardzo niskiej podaży węglowodanów i współistniejącej hiperketonemii, komórki nowotworowe nie obumierają? Dlaczego w czasie wyniszczenia nowotworowego dochodzi do spalania tkanki tłuszczowej i białek mięśniowych, skoro rak odżywia się cukrem? A także dlaczego rak może przeżyć nawet w razie nieobecności pewnych białek – kaweoliny - Caveolin-1, która zapewnia właściwą komunikację pomiędzy naczyniami krwionośnymi, komórkami śródbłonka oraz macierzą pozakomórkową i uczestniczy między innymi w procesach metabolicznych?
W 2009 roku pojawiło się wytłumaczenie tych zjawisk. W opozycji do teorii Warburga, powstała hipoteza zwana „Reverese Warburg effect”, która tłumaczy, jak komórki nowotworowe mogą przetrwać nawet w nieobecności glukozy. W myśl tej teorii, fibroblasty i miofibroblasty w macierzy pozakomórkowej przeprowadzają tlenową glikolizę – fermentację glukozy, wytwarzając mleczan i pirogronian. Powstający w tym procesie pirogronian ulega dalej włączeniu do cyklu TCA, z wytworzeniem dużej ilości ATP, już w komórkach nowotworowych. Ponadto fibroblasty zakwaszają w ten sposób mikrośrodowisko raka. W zamian od komórek nowotworowych otrzymują, na drodze trogocytozy, pewne molekuły adhezyjne oraz cząsteczki pozwalające na interakcję z układem odpornościowym – w tym HLA-G, pozwalające uzyskać pewną niezależność od kontroli immunologicznej, zwłaszcza w zakresie odpowiedzi nieswoistej komórkowej, z udziałem komórek NK/NKT.
Jak się okazuje, w razie braku glukozy i wobec niedoboru mleczanu w otaczającym środowisku, nowotwór wyłącza ekspresję CPKzeta, przechodząc na metabolizm zależny glutaminy, oraz pobierając energię ATP od otaczających fibroblastów, które metabolizują glukozę zgodnie z prawem Warburga lub ciała ketonowe. Ponadto, wiele badań wskazuje na adaptację niektórych nowotworów złośliwych do metabolizmu zależnego od ciał ketonowych. Niektóre badania podkreślają nawet zwiększoną aktywność genów B-cateniny oraz Yap, zależnych od CPKzeta, które odpowiadają między innymi za nasilone podziały komórkowe - proliferację komórek nisko zróżnicowanych - o niskiej cytodyferencjacji. W ten sposób nowotwór może nawet zyskać na złośliwości. Już od dawna w tym samym typie histologicznym raka obserwuje się różnice w stopniu złośliwości, wyrażone między innymi zdolnością do podziałów komórkowych, charakteryzowaną przez indeks Ki-67. Dodatkowo komórki raka zwiększają ekspresję genów dla białek błonowych, takich jak gpP, powodujących effluks leków przeciwnowotworowych. Pozwala to na stworzenie alternatywnych mechanizmów ochronnych, gdy niemożliwe jest miejscowe zakwaszenie środowiska przez mleczan produkowany z glukozy przez komórki raka. Pragnę tutaj tylko zwrócić uwagę na teorię zakwaszenia organizmu, która wskazuje między innymi na ryzyko rozwoju raka wśród populacji spożywających głównie produkty kwasotwórcze. Jak widać, środowisko - właściwie microenvironment - „obojętne” lub „zasadowe”, nie wyklucza rozwoju nowotworów nawet o większej złośliwości histologicznej.
Podsumowując, dieta bogata w cukier sprzyja rozwojowi raka, oraz może ułatwiać jego rozwój. Jednak tak zwana dieta ketogeniczna nie zagłodzi raka, ze względu na mechanizm zwany „Reverse Warburg effect”, który umożliwia komórkom nowotworowym pozyskiwanie energii z innych źródeł, niezależnych od glukozy, oraz bezpośrednio od otaczających fibroblastów. Dodatkowo, w środowisku obojętnym lub zasadowym, gdy brak glukozy i mleczanu z metabolizmu glukozy, rak pozyskuje energię z fibroblastów lub metabolizmu glutaminy, wyłączając ekspresję genów CPKzeta i GLUT1. W ten sposób produkty spożywcze „alkalizujące” nie chronią przed rakiem na drodze zmiany pH, a co najwyżej będąc źródłem przeciwutleniaczy i witamin.
