W drugim sezonie Prison Break bracia oraz reszta skazańców ucieka przed wymiarem sprawiedliwości, a zwłaszcza przed tropiącymi ich: byłym klawiszem z więzienia Fox River Bradem Bellickiem oraz agentem FBI Frankiem Mahone. Każdy z nich ma jednak własne motywy i plany odnośnie więźniów podążających tropem pięciu milionów dolarów ukrytych przez D.B. Coopera (również skazańca w Fox River).
Trzeci sezon Prison Break znowu zaczyna się w więzieniu, tym razem jednak w Panamskiej Sonie, gdzie spotykają się bohaterowie poprzednich sezonów: Scolfield, Bellick oraz Mahone. Również stąd przyjdzie im uciec, stawka jest jednak jeszcze wyższa niż wcześniej. Michale musi wydostać jednego z członków tajnej organizacji o imieniu JameS Whistler. Jeśli tego nie dokona Lj i Sarze będzie groziła śmierć.